Secteur santé ABGi

Le secteur pharmaceutique : quelle est la place de l’innovation dans le développement de nouveaux médicaments ?

Par Flore Gissinger, Consultante en financement de l’innovation

Présentation générale du secteur

Une dynamique internationale forte

En 2022, le marché pharmaceutique mondial a généré un chiffre d’affaires de 1 482 milliards de dollars (équivalent à environ 1 353 milliards d’euros). Ce chiffre devrait atteindre 1 900 milliards de dollars d’ici 2027 (soit 1 735 milliards d’euros). Ainsi, il dépasse les prévisions établies avant la pandémie. La même année, l’Agence européenne des médicaments a reçu 100 demandes d’autorisation de mise sur le marché (AMM). Elle délivre un avis favorable pour 89 d’entre elles, dont 41 concernent de nouvelles substances actives. Actuellement, les aires thérapeutiques les plus innovantes sont :

  • l’oncologie,
  • l’immunologie,
  • les antidiabétiques,
  • ainsi que les traitements pour les maladies cardiovasculaires,
  • et les maladies du système nerveux.

La France, 5e acteur mondial

Dans ce marché en constante évolution, la France se positionne comme le cinquième acteur mondial, avec 2,8 % des parts de marché. En effet, les entreprises ont réalisés 507 essais cliniques en France en 2022. Le plan Innovation Santé 2030, lancé en 2021, a pour objectif de renforcer la place de la France sur le marché pharmaceutique. Au total, la France mobilise plus de 7 milliards d’euros pour « faire de la France la première nation innovante et souveraine en santé ». Ce plan s’inscrit dans un contexte de vieillissement de la population. L’exposition à de nouveaux facteurs de risque est de plus en plus importante et donne lieu à des « maladies de civilisation » :

  • l’obésité,
  • le tabac,
  • l’alcool,
  • la pollution,
  • les pesticides,
  • les perturbateurs endocriniens
  • ou encore le stress.

Ainsi, le nombre de patients souffrant de pathologies chroniques (par exemple, l’hypertension artérielle), d’affections de longue durée ou de multipathologies est en constante augmentation. Face à l’apparition de ces nouvelles maladies, les médicaments sont des alliés indispensables. En effet, une enquête du Leem (Les entreprises du médicament) a récemment démontré que « pour 63 % des Français, les progrès en santé en 2030 viendront d’abord des nouveaux médicaments ».

Un secteur innovant

L’innovation dans le secteur des médicaments devient alors essentielle. La recherche pharmaceutique doit en effet prendre en compte les avancées techniques et exploiter les nouvelles technologies disponibles. Cela permettra le développement de nouveaux médicaments plus performants. Aussi, la collaboration entre les entreprises pharmaceutiques et des start-ups de biotechnologies est au cœur de l’innovation en santé.

L’innovation au centre du développement de nouveaux médicaments

Les innovations dans le secteur du médicament génèrent des progrès thérapeutiques considérables. Aussi, nous pouvons soigner des maladies jusqu’alors incurables, comme la tuberculose, la maladie du sommeil, ou la maladie de Chagas. De même, nous améliorons la qualité de vie des malades, avec des traitements curatifs ou palliatifs. Leur prise en charge devient aussi plus efficace. Ces avancées nécessitent un réel effort de recherche et développement. Les réglementations encadrent rigoureusement la recherche, afin de garantir la sécurité et l’efficacité des médicaments.

Des travaux de recherche sur toutes les phases de développement

Les travaux de recherche et d’innovation concernent toutes les phases de développement d’un médicament (Figure 1) :

  • pour l’identification de nouvelles molécules (recherche exploratoire),
  • ou pour les tests précliniques et cliniques.
Genèse d’un médicament - ABGi France (source Leem) - développement de nouveaux médicaments

Figure 1 : Genèse d’un médicament (source : Leem)

L’identification de nouveaux médicaments

Un des axes d’innovation majeurs en recherche exploratoire est la conception de médicaments assistée par ordinateur (ou CADD : Computer-Aided Drug Design). En effet, elle fait intervenir de nouvelles technologies telles que l’intelligence artificielle ou le machine learning. Cela permet d’orienter les chimistes médicaux vers les candidats les plus pertinents, et ainsi accélérer le processus de recherche. En effet, historiquement, les chercheurs et techniciens de laboratoire testaient les petites molécules manuellement et de façon individuelle. Aujourd’hui, le criblage et l’identification à haut débit permettent une accélération majeure dans la découverte de nouveaux candidats médicaments.

Combinaison des approches

La recherche de nouvelles molécules in silico combine deux approches complémentaires :

Le LBDD (Ligand-Based Drug Design)

L’étude des propriétés structurales des ligands permettent de concevoir de nouveaux médicaments. Cette approche est plutôt adaptée aux petites molécules. En effet, elle ne prend pas en compte la structure tridimensionnelle de la cible d’intérêt.

Le SBDD (Structure-Based Drug Design)

La conception de nouveaux médicaments s’appuie sur la structure tridimensionnelle de la cible protéique. Les candidats sont alors sélectionnés et triés.

L’impact de l’intelligence artificielle

Des logiciels analysent ainsi les cibles protéiques à partir de leur structure tridimensionnelle. Ils étudient aussi les potentiels sites de liaison ligand/protéine. Une intelligence artificielle (IA) telle qu’AlphaFold peut effectivement prédire la structure tridimensionnelle d’une protéine si sa séquence d’acides aminés est connue. Les réseaux de neurones des IA s’entraînent sur des centaines de milliards de données. Ainsi, elles sont donc capables de croiser les différentes informations intégrées sur des pathologies diverses. Puis, elles peuvent proposer d’utiliser des médicaments existants dans le traitement de nouvelles pathologies.

Par exemple, baricitinib, anti-inflammatoire classiquement utilisé dans le traitement contre la polyarthrite rhumatoïde, est administré aux patients ayant développé une forme grave de COVID-19. En effet, l’intelligence artificielle avait relevé le potentiel d’action du baricitinib sur l’inflammation pulmonaire induite par le Sars-CoV-2. Aussi, son utilisation a permis de réduire de 38 % la mortalité des patients hospitalisés.

Une fois que des molécules, pouvant interagir avec la protéine cible sont identifiées, elles doivent être testées lors d’études précliniques,  puis d’études cliniques. Ces étapes sont indispensables pour attester de l’efficacité et de la sécurité de la molécule.

Le développement de modèles d’études précliniques innovants

Les études précliniques permettent d’évaluer l’activité et l’effet thérapeutique des molécules criblées sur des modèles cellulaires et/ou animaux, avant de réaliser des tests sur l’Homme. Différentes études sont menées en parallèle :

  • pharmacologiques,
  • toxicologiques (évaluation des risques d’effets secondaires),
  • et pharmacocinétiques (définition des paramètres ADMET : absorption, distribution, métabolisme, élimination).

Habituellement, les tests des molécules d’intérêt se réalisent sur trois espèces différentes, dont un rongeur. Toutefois, le développement des modèles d’études précliniques innovants ainsi que des programmes informatiques de simulation d’effets thérapeutiques permettent :

  • de limiter le recours aux animaux,
  • et d’améliorer les conditions de traitement.

Les tests in vitro

Les modèles in vitro permettent de réaliser des essais en dehors d’un organisme vivant. Par exemple, le test de molécules sur des cultures cellulaires classiques, ensemencées dans des boîtes de culture, ou dans des environnements 3D spécifiques.

Les cellules souches se cultivent, particulièrement en recherche préclinique. La dérivation de cellules souches pluripotentes induites (IPS), saluée par le prix Nobel de la médecine en 2012, représente une réelle innovation en termes de culture cellulaire. La reprogrammation génétique de cellules adultes d’ores et déjà différenciées (cellules sanguines, fibroblastes de la peau, cellules épithéliales ou cellules mésenchymateuses) permet d’obtenir des cultures de cellules. La réactivation de quatre gènes surexprimés dans les cellules souches embryonnaires (les facteurs de transcription de Yamakana : oct4, sox2, klf4, cMyc) permet en effet aux cellules adultes de réacquérir des propriétés d’auto-renouvellement et de pluripotence, proches de celles des cellules embryonnaires humaines. Ces cellules peuvent ensuite se redifférencier in vitro, par l’utilisation de facteurs de croissance adaptés. Cela permet ainsi d’obtenir tous les types cellulaires, mis à part les cellules germinales.

Les IPS

Les IPS représentent alors une nouvelle opportunité d’étude préclinique. En effet, elles permettent de modéliser de nombreuses pathologies humaines :

  • bronchopneumopathie chronique obstructive,
  • drépanocytose,
  • myélofibrose primitive,
  • leucémie myéloïde chronique,
  • diabète de type I, etc.

Une source illimitée de matériel cellulaire porteur d’anomalies est ainsi disponible pour :

  • étudier les mécanismes physiopathologiques de maladies,
  • découvrir des biomarqueurs ou des voies de signalisation impliquées dans la pathologie,
  • investiguer les impacts génétiques et épigénétiques de la maladie,
  • tester de nouvelles molécules thérapeutiques
  • et évaluer la toxicité de candidats médicamenteux.

Les organoïdes

Ces cellules souches peuvent également être utilisées pour créer des organoïdes, soit des versions miniaturisées des organes humains. Les organoïdes possèdent les mêmes propriétés physiques, cellulaires, moléculaires et génétiques que les organes réels (cerveau, foie, reins, sein, rétine, organes du tractus gastro-intestinal, etc.). Ces cultures organoïdes peuvent intégrer différents types de tissus, mimant ainsi le fonctionnement d’un organe complexe. Cela permet d’effectuer des tests et des prédictions plus précises quant à l’efficacité et les potentiels effets secondaires des médicaments.

Finalement, l’utilisation de jumeaux numériques est de plus en plus fréquente en biologie. Ces derniers sont des équivalents virtuels de systèmes biologiques, alimentés avec des données existantes. Leur utilisation permet de modéliser les phénomènes biologiques avec une grande fidélité. Ils peuvent donc également être investis en recherche préclinique.

De l’étude clinique aux essais cliniques

Une fois que les molécules candidates ont été testées sur des animaux ou de nouveaux modèles innovants, des essais cliniques doivent être réalisés sur l’Homme. La législation encadre fortement ces essais. Ainsi, l’avis favorable d’un comité consultatif de protection des personnes (CPP) et l’autorisation de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) doivent s’accorder avant de démarrer une étude clinique.

Les 3 phases d’une étude clinique avant la mise sur le marché

Quatre phases constituent les études cliniques : les trois premières ont lieu avant la mise sur le marché du médicament.

  • Phase I : étude de tolérance ou d’innocuité, évaluation de la toxicité. La molécule est administrée à une vingtaine de volontaires sains ou malades (selon la molécule), suivis pendant plusieurs jours pour étudier la cinétique et la toxicité de la molécule.
  • Phase II : étude de l’efficacité du produit sur de petites populations, détermination de la dose minimale efficace et identification des effets indésirables. Un petit nombre de patients hospitalisés reçoit la molécule testée.
  • Phase III : études « pivots » de l’efficacité. La molécule est administrée dans des conditions aussi proches que possible des conditions d’utilisation des traitements. Elle peut alors être comparée à un traitement de référence ou à un placebo. Cette phase dure généralement plusieurs années. En effet, l’état de santé des inclusions est suivi sur le long terme.

Le parcours de validation d’un dossier

Les données cliniques et précliniques obtenues constituent un dossier. L’ANSM le valide ou non, en fonction du rapport-bénéfice/risque. Le cas échéant, elle délivre une autorisation de mise sur le marché (AMM). Le médicament entre alors en phase IV (pharmacovigilance). Cette phase consiste en l’évaluation de la tolérance à grande échelle, sur un nombre de patients important (jusqu’à plusieurs dizaines de milliers de personnes) pour détecter des effets indésirables rares.

Ainsi, la recherche clinique est une opportunité unique pour les patients d’accéder à l’innovation. La France a pour ambition de devenir un leader européen de recherche en médicaments. Pour atteindre cet objectif, la participation de la France aux essais multinationaux doit être augmentée de 25 % et le démarrage des essais cliniques doit être accéléré. En effet, 160 jours sont aujourd’hui nécessaires pour procéder à la première inclusion de patients (Figure 2). L’objectif est d’inclure les premiers patients au bout de 120 jours, comme c’est le cas en Espagne.

Figure 2 : Délais pour l’inclusion des premiers patients d’une étude clinique en France (source : Leem).

Figure 2 : Délais pour l’inclusion des premiers patients d’une étude clinique en France (source : Leem).

L’accès aux patients plus rapides

Les actions prioritaires pour permettre aux patients d’accéder plus rapidement à l’innovation sont alors les suivantes :

  • La suppression de l’autorisation d’exportation/importation des échantillons biologiques. Elle est aujourd’hui nécessaire pour pouvoir démarrer un essai clinique. Et cela allonge les délais d’autorisation.
  • La simplification de la convention unique avec la mise en place de fast tracks « démarrage en 120 jours » pour les essais innovants.
  • L’intégration de la décentralisation et la digitalisation de la recherche clinique.
  • La garantie de la présence de personnel formé dans les structures de recherche.

L’avenir de l’industrie pharmaceutique repose ainsi sur l’innovation, la collaboration et la numérisation, tout en s’adaptant continuellement aux nouvelles normes.

Appels à Projets en cours pour le développement de nouveaux médicaments

Différents appels à projets sont en cours dans le secteur du médicament.

Innovations en biothérapies et bioproduction

du 21 novembre 2023 au 20 mai 2025

Cet appel à projets fait partie du plan Santé 2030 ayant pour objectif d’accélérer les transferts technologiques et de faire de la France un leader dans les thérapies innovantes.

Il concerne trois thématiques :

  • Le développement de biothérapies en santé humaine, ou en santé animale si celui-ci envisage une transposition à la santé humaine.
  • Le développement d’outils de R&D ou de stratification pour le développement de biothérapies.
  • Le développement de nouveaux nouveaux procédés de bioproduction ou de nouveaux outils, équipements et systèmes d’optimisation de technologies de bioproduction existantes.

Les aires thérapeutiques particulièrement attendues sont l’oncologie, la thérapie génique et la thérapie cellulaire. Cet appel à projets concerne également particulièrement les projets concernant les organoïdes et le développement d’outils informatiques pour la modélisation.

Notre ambition est que d’ici cinq ans, la France produise au moins cinq nouveaux biomédicaments, double le nombre d’emplois du secteur et permette l’émergence de champions biotech et biothérapies. Pour y parvenir, ce sont 800 millions d’euros qui seront consacrés d’ici 2025 pour financer la recherche et l’industrialisation de grandes technologies d’avenir, sur lesquelles la France veut faire course en tête.

Agnès Pannier-Runachier, ministre déléguée de l’industrie

Subvention Horizon Europe pour la santé industrielle

à partir du 6 février 2024

Cette subvention a pour objectif de soutenir les projets de santé innovants, pour

  • la prévention des maladies,
  • l’amélioration de la qualité de vie des patients,
  • l’accès à des soins de santé innovants
  • ainsi que le développement de nouveaux outils et technologies.

Un des domaines d’intervention concerne la lutte contre les maladies et la réduction de la morbidité. Cela passe par la prévention, le diagnostic, le traitement de maladies, la surveillance et la gestion de maladies infectieuses et non transmissibles ainsi que la promotion de l’innovation dans le domaine des maladies rares et chroniques.

 

 

Exemple d’un cas d’innovation probant
Le Glenzocimab, nouveau médicament pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux (AVC)

L’accident vasculaire

Un Accident vasculaire cérébral, ou AVC, est causé par l’interruption du flux sanguin arrivant au cerveau, pouvant causer des dommages irréversibles. Ainsi, les AVC constituent la seconde cause de décès dans le monde (5,5 millions chaque année) et la première cause d’invalidité chez les adultes. Il existe deux formes d’AVC :

  • l’AVC hémorragique (15 à 20 % des cas), causé par la rupture d’un vaisseau sanguin,
  • et l’AVC ischémique (80 à 85 % des cas), causé par l’occlusion d’un vaisseau sanguin par un caillot.

Les plaquettes ont un rôle déterminant dans la formation du thrombus (caillot sanguin) à l’origine de l’AVC ischémique.

Les traitements actuellement disponibles

Toutefois, les traitements antiplaquettaires actuels ne peuvent pas être prescrits pour le traitement de cette forme d’AVC. En effet, ils induisent en effet un risque hémorragique trop important. Les traitements habituels pour les AVC ischémiques consistent alors en la dissolution des caillots de sang par injection d’un médicament antithrombotique (voie veineuse). Cela n’est toutefois pas suffisant lorsque de gros vaisseaux sont atteints : une thrombectomie est nécessaire dans 70 à 80 % des cas. L’agence européenne a ainsi reconnu la non-satisfaction du besoin médical dans le traitement de l’AVC ischémique : un médicament alternatif innovant doit être développé.

Le glenzocimab est un fragment d’anticorps monovalent (Fab : chaîne légère et une partie de la chaîne lourde de l’anticorps) dirigé contre la glycoprotéine plaquettaire VI (GPVI). Cette dernière constitue une nouvelle cible thérapeutique d’intérêt majeur pour le traitement des AVC ischémiques, puisque des niveaux de GPVI anormalement élevés sont retrouvés chez les patients ayant souffert d’un AVC. En effet, l’interaction de la GPVI avec ses ligands (collagène, fibrine, fibrinogène) active le mécanisme de la coagulation plaquettaire.

Les études en cours

Il a été découvert d’un fragment de l’anticorps monoclonal murin 9O12.2 et ciblait spécifiquement la GPVI humaine. Ainsi, cet anticorps a été humanisé. En effet, les parties hypervariables de l’anticorps murin ont été greffées sur l’immunoglobuline humaine, afin de reconnaître spécifiquement la GPVI tout en étant tolérées par le système immunitaire humain. Le glenzocimab a ensuite été sélectionné parmi 17 variants, sur la base de ses propriétés structurales et fonctionnelles :

  • forte spécificité et affinité pour la GPVI,
  • index d’humanisation,
  • et pourcentage d’identité avec les séquences de lignées germinales humaines élevés,
  • immunogénicité résiduelle faible.

Les études réalisées sur le glenzocimab ont montré que le traitement limite le recrutement plaquettaire au niveau du thrombus, notamment pendant sa lyse. Il favorise aussi la dégradation des plaquettes, sans augmenter le risque d’hémorragie. L’étude clinique de phase I met en évidence une bonne tolérance du glenzocimab. Ainsi, aucun évènement indésirable n’est observé. L’analyse des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’anticorps a permis de déterminer la dose sans risque. Des essais supplémentaires de phase II/III démontrent une réduction significative du taux de mortalité après un AVC ischémique (de 19 à 8 %). Pour obtenir ces résultats, le glenzocimab doit s’administrer dans les 4,5 premières heures suivant l’accident, en complément du traitement de référence. Ainsi, le glenzocimab est un nouveau médicament innovant et prometteur pour le traitement des AVC ischémiques.

Bibliographie

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